Farmacodinâmica

   Hoje entraremos em uma área nova da farmacologia, a farmacodinâmica. Em sumo, ela pode ser entendida como "o que o fármaco faz com o organismo", ou seja, eventos relacionados a interação do fármaco com o seu receptor.

   A primeira informação que devemos saber para entender a fármaco dinâmica é que a célula não poderá desenvolver uma 'nova função' por causa de um estímulo externo, uma célula epitelial não poderá secretar insulina, por exemplo, pois não foi 'programada' para isto.

   Outra questão primordial é entender o gráfico da farmacodinâmica. Ele tem como objetivo relacionar a dose ao efeito do fármaco. Posteriormente explicarei melhor o motivo pelo qual devemos conhecer e saber interpretá-la.

   

Gráfico da farmacodinâmica. 

   Um dos princípios básicos da farmacologia diz que as moléculas dos fármacos precisam exercer uma influencia química sobre um ou mais constituintes das células para produzir uma resposta farmacológica.  Para que os efeitos ocorram é preciso que haja uma distribuição não uniforme das moléculas do fármaco dentro do corpo ou tecido, ou seja, as moléculas precisam ligar-se a constituintes específicos.

"Corpora non agnunt nisi fixata" - Ou seja, Um fármaco (em geral) não agirá a menos que esteja ligado. (Ehrlich)

   Estes sítios de ligação são conhecidos como alvos farmacológicos, ou seja, aonde ele irá atuar.  Existem 4 tipos de principais proteínas que atuam como alvos farmacológicos; Receptores, enzimas carreadores e canais iônicos. Os receptores são moléculas proteicas cuja função é reconhecer os sinais químicos e responder a eles.
   Para que um fármaco seja útil como instrumento terapêutico ou cientifico ele precisa agir de forma seletiva sobre determinados receptores, ou seja, precisa possuir a especificidade.  A capacidade de reconhecer e ser reconhecido por um receptor é de primeira importância para a ação de uma droga.
   A afinidade é o que determina se o fármaco e o receptor vão ou não ficar ligados, está diretamente relacionada ao tipo de ligação entre ambos. Esta característica também pode ser definida como a potência de uma droga, se ela for mais potente ficará ligada mais facilmente.
   A atividade é determinante da eficácia do produto, se tiver atividade desempenhará uma ação. Será um agonista (posteriormente voltarei neste assunto). Eficácia apenas é considerada nestas condições.   Agora voltemos ao gráfico...

   Observe os 3 fármacos acima, a,b e c. Perceba que o fármaco a consegue um efeito de 100% com uma dose relativamente baixa, podemos considerar então que este é o que apresenta maior potencia. O fármaco b, por sua vez apresenta menor eficácia. Por fim, o fármaco c, apresenta a menor potencia. 

   Um fármaco pode ativar o receptor de várias formas, dentre elas podemos ressaltar a ligação em um receptor na membrana da célula e modulação de canais iônicos. Em relação às ações, um fármaco pode modular a proteína G (Adenilil Ciclase, fosfolipase C, Calmodulina) ou modular enzimas (Tirosina cinase, MAP cinase, e Janus cinase) além da sua ação intracelular.

   Se um fármaco tiver Especificidade + Afinidade + Atividade ele será considerado um Agonista. 

   Os Antagonistas possuem especificidade + afinidade . 

   Se a eficácia do fármaco for = 1 (igual a um) ele é chamado de agonista. Caso ela seja <1 (menor que um) e >0 (maior que zero) é conhecido como agonista parcial. Caso a eficácia seja =0 (igual a zero) este fármaco será um antagonista.

   A segurança de um medicamento também é um ponto imprescindível a ser tratado, e é determinado pelo índice terapêutico (IT). Este índice pode ser simplesmente calculado, colocando-se a Dose Letal para 50% das pessoas ( DL50 ) sobre a Dose Eficaz para 50% das pessoas (DE50). O resultado desta divisão será o número de doses que uma pessoa poderá ingerir no máximo. 

   Por exemplo, consideraremos a DL50 de certo fármaco 200mg e a DE50 do mesmo 40mg. 200/40 = IT   ---> IT=5 doses. 

   Utilizando o senso crítico sobre esta situação, podemos ver que esta droga não é segura, visto que 5 doses é um numero baixíssimo, que facilmente uma pessoa poderia se intoxicar gravemente, levando-a a morte. 

   

   

Reações adversas aos fármacos

   Segundo a OMS, as reações adversas são todas as reações ou efeitos indesejáveis que acontecem, usando um fármaco da maneira correta.

   Quanto a localização, pode ser dividida em local ou generalizada. Como se pode presumir, a reação local acontece no onde o fármaco foi administrado, o exemplo clássico é do Shampoo que causa queda de cabelo. As reações generalizadas são mais graves e incluem respostas sistêmicas como choques anafiláticos. 

   Quanto ao tempo, podemos dividi-las em aguda, subaguda e crônica. Aguda está relacionada a algo imediato, que aparece logo na primeira vez que se usa o medicamento. A reação subaguda irá depender de vários fatores (como alimentação) para ocorrer e dificilmente será expressa na primeira vez que se tem contato com o agente. A reação crônica irá demorar muito mais tempo para aparecer, um exemplo é a reação a esmaltes em mulheres idosas que passaram toda a sua vida pintando as unhas e "nunca tiveram nada". 

   A gravidade das reações adversas podem ser benignas ou graves. As reações benignas não deixam sequelas no indivíduo, como a sonolência causada pelos anti-alérgicos. As graves, em contrapartida deixam sequelam ou podem levar a morte, como uma anafilaxia com edema de glote, por exemplo. 

   Os tipos de reações adversas serão descritos abaixo;

• Efeito Colateral; É causado com drogas promiscuas, ou seja, que se ligam a outros receptores, que não o seu. É um efeito previsível e irá ocorrer com todas as pessoas que usarem o medicamento. Um exemplo deste tipo é a dor de cabeça causada por um medicamento contra cólicas menstruais, que irá ligar-se não só ao receptor uterino como também a receptores em vasos que irão contrair e causar cefaleia. 
• Efeito secundário; É também previsível, porém é resultado da ação primária do medicamento. Vamos ao exemplo para ilustrar melhor, imagine um medicamento de ação diurética, ele irá estimular os rins para filtrarem mais e desta forma aumentar o volume urinário, com este volume aumentado é de se esperar de a pressão arterial da pessoa caia por conta da hipovolemia. A hipovolemia causada irá ser reconhecida pelos baroceptores, que irão aumentar a frequência cardíaca, que é o efeito secundário. 
• Hipersensibilidade; está relacionada a resposta 'alérgica' e se tratam de celulas Th2. Nestes indivíduos substancias que não são nocivas induzem a produção de IgE. Em um contato seguinte com a mesma substancia, ocorre a liberação de histamina, PAF (fator de ativação plaquetário), eicosanoides e citocinas. Em casos graves esta condição pode evoluir para choque anafilático e envolver risco de morte. é importante ressaltar que a hipersensibilidade não vai ocorrer no primeiro contato com a droga e não irá se relacionar com a quantidade do agente e sim com a qualidade.

Reação de hipersensibilidade a um fármaco.

• Idiossincrasia; São reações nocivas, às vezes fatais, que ocorrem em uma minoria dos indivíduos. Em geral considera-se que as respostas idiossincrásicas se devem ao polimorfismo genético. Não é previsível. O exemplo clássico é a Síndrome de Reye, que é desencadeada pelo acido acetilsalicílico (AAS).
• Efeito paradoxal; Simplesmente ocorre o efeito contrário do esperado. Não pode ser previsto e ainda não há uma explicação lógica para o fato. 
• Teratogenia; o medicamento atravessa a placenta e atinge a formação do embrião, criando má formações congênitas.

Exemplo de Teratogenia

• Dependência: Alguns fármacos causam dependência, seja ela psíquica ou física. A dependência psíquica está ligada ao impulso de tomar o medicamento, uma vontade quase incontrolável, na ausência do mesmo o indivíduo sofre uma condição chamada fissura.  A dependência física ocorre porque o corpo já se 'acostumou' com a presença da droga e na ausência da mesma sobre de sintomas e sinais aparentes, como o tremor no músculo esquelético, por exemplo.
• Tolerância: Pode ser farmacocinética, ligada a síntese de enzimas que irão degradar mais rapidamente o fármaco. Ou farmacodinâmica que consiste na Donw regulation dos receptores na célula alvo. Quando a pessoa afirma que o medicamento não funcionava mais como antes podemos suspeitar de tolerância. 
• Hipo-reatividade: É caracterizada quando uma pessoa responde abaixo do esperado para dose de medicamento usada eficazmente para a maioria da população. 
• Hiper-reatividade: É caracterizada quando um indivíduo reage de forma excessiva a quantidade de medicamento ideal para a maioria da população.

Metabolismo/Biotransformação e Eliminação dos fármacos

A retirada do farmaco do corpo pode ocorrer de duas formas; Metabolismo, onde ocorre uma conversão enzimática do mesmo e pode ocorrer por anabolismo e catabolismo. Eliminação, os o farmaco ou seus metabolitos são eliminados do corpo.

   A maior parte dos fármacos é eliminado pela urina inalterados em em forma de metabólitos polares.

   O metabolismo dos fármacos pode ser dividido em reações de fase 1 e reações de fase 2.

   As reações de fase 1 são catabólicas, ou seja, envolvidas coma degradação, seja ela oxidação, redução ou hidrólise. Seus produtos são normalmente mais reativos do que o fármaco original. Esta fase ocorre principalmente no fígado. Com frequência o sistema de aminoácidos chamados citocromo P450 participa desta fase.

   As reações de fase 2 são basicamente anabólicas, ou seja, a fase é voltada para a síntese, que normalmente resulta em produtos inativos e polares por um processo chamado conjugação. A circulação entero-hepática se dá quando ocorre a conjugação e o metabólito lançado no intestino juntamente com a bile volta a ser absorvido.

   Alguns fármacos são eliminados com tanta facilidade pelo fígado que a quantidade que chega a circulação sistêmica é consideravelmente menor do que a absorvida. Um fármaco quando é metabolizado pelo fígado em metabólitos ativos/inativos e é 'eliminado' juntamente com a bile, voltando assim para o intestino, este é um exemplo de remoção pré-sistêmica /metabolismo de primeira passagem. 
   A excreção/eliminação dos fármacos pode ser feita por diferentes vias como lagrima, saliva, suor, leite, urina e fezes. Duas destas vias merecem maior atenção, são elas; Leite e Urina. O leite é um alimento essencial para o recém nascido, e por sofrer um fenômeno chamado aprisionamento iônico merece maior relevância. 
  O aprisionamento ionico pode ser explicado simplificadamente com um exemplo: Imagine um fármaco com pKa 9,0 distribuído pelo organismo. Vamos considerar o plasma (pH 7,4), a urina (pH 8) e o suco gástrico (pH 3). Em cada compartimento, a razão entre as formas ionizadas ou não de um fármaco é determinada pelo seu pKA e o pH do compartimento onde ele está. Assim, a forma não ionizada pode atravessar a membrana e consequentemente atingir concentrações iguais em cada compartimento, diferentemente da forma não ionizada, que não pode atravessar. No suco gástrico a concentração estaria mais alta, pois o fármaco tornou-se hidrossolúvel, em contrapartida, na urina ele estaria em baixa concentração pois tornou-se lipossolúvel e desta forma foi possível passar pela barreira celular.
   Entendido sobre o aprisionamento iônico, voltamos a tratar sobre o Leite humano como via de excreção farmacológica. Alguns fármacos podem sofrer o processo de aprisionamento nos alvéolos mamários (pH relativamente ácido) , como a anfetamina por exemplo, que possui um pKA básico ( pKA 9). Este fenômeno pode levar a intoxicação do bebê.
  A Urina é formada no néfron (pH 6), após etapas de filtração glomerular, secreção tubular e difusão através do túbulo renal. A creatinina plasmática é o marcador fisiológico da filtração glomerular. Caso a filtração esteja apenas com metade de sua capacidade, os níveis de creatinina plasmática estarão dobrados. A maioria dos fármacos atravessa livremente o filtro glomerular, a não ser os que apresentam uma grande ligação com proteínas plasmáticas.

   É bom saber:

• A indução de enzimas P450 pode acelerar acentuadamente o metabolismo hepático dos fármacos. Em consequencia, pode haver aumento da toxicidade de fármacos que possuem metabólitos tóxicos.
• O metabolismo pré-sistêmico no fígado ou na parede intestinal reduz a biodisponibilidade de diversos fármacos quando administrados por via oral.
• Muitos fármacos, especialmente os ácidos e bases fracas são secretados ativamente para o interior do túbulo rena, sendo eliminado mais rapidamente. 
• Fármacos lipossolúveis são absorvidos passivamente por difusão no túbulo, não sendo eficientemente eliminado na urina.
• Devido à partição por pH, ácidos fracos são eliminados mais rapidamente em urina alcalina.
• Diversos fármacos importantes são removidos predominantemente por eliminação renal, podendo causar toxicidade em idosos e pacientes com doenças renais.
• O bicabornato é colocado juntamente com o Crack a fim de diminuir a excreção e aumentar a reabsorção.

DICAS

• Latência é o tempo decorrido do momento que o fármaco foi administrado até a concentração minima necessária para exercer sua função.
• T.c.max é o tempo que demora para que o fármaco atinja a maior concentração sanguínea. 
• Janela terapêutica é o tempo que a droga está exercendo sua função, ou seja, o tempo acima da concentração mínima.
• A dose venosa é a massa que chegou na corrente sanguínea e pode ser calculada pela fórmula do VD ( VD=M/Q).
• O cálculo da biodisponibilidade é feito com uma simples regra de 3, onde o total administrado por via oral (por exemplo) está para 100%, assim como a dose venosa/massa que chegou ao sangue está para X.  A porcentagem encontrada será a biodisponibilidade.