Dor, opioides e anestésicos locais.

   A dor é uma experiencia subjetiva que normalmente está associada a lesões teciduais como inflamações, trauma ou até mesmo câncer embora esteja em casos mais raros ligada independentemente de qualquer causa pré-disponente obvia (como neuralgia do trigêmeo), persistir mesmo depois que a causa do problema foi eliminada (como a dor no membro fantasma), ou até mesmo ser causada por uma lesão cerebral ou do nervo. 

   Em condições normais, a dor está associada a lesão tecidual, que leva atividade nas fibras C  (relacionadas a dor profunda e difusa) e Aδ (relacionada a dor aguda e bem localizada), nervos que possuem terminações sensitivas - conhecidas pelo nome de terminações nervosas livres - que são ativados por tecidos de origem mecânica, térmica ou química.

Exemplo de dor de origem mecânica

   Focaremos aqui na lesão tecidual, que é a causa mais imediata e comum de dor e resulta na liberação local de uma serie de substâncias que atuam sobre as terminações nervosas, seja ativando-as diretamente ou potencializando sua sensibilidade, através da diminuição de seu potencial de ação. Este processo pode levar a 3 fatores:

• Hiperalgesia: aumento da intensidade da dor associada a estímulo nocivo leve.
• Alodinia: Dor provocada por estímulo não nocivo.
• Dor espontânea: Dor sem qualquer estímulo precipitante.

   É importante lembrar que a percepção de estímulos nociceptivos (nocicepção) não é a mesma coisa que dor, visto que esta é uma experiencia subjetiva e inclui fortemente o componente emocional. Muitos analgésicos, como os da família dos opioides, podem reduzir acentuadamente o sofrimento associado a dor, embora o paciente não relate alteração importante na intensidade real da dor.

   Nos núcleos da RAFE a serotonina é estimulada e por sua vez estimula um neurônio inibitório que é ativado e libera endorfina para que esta diminua a intensidade da dor.

   Alguns grupos de fármacos podem interferir na dor, neste momento iremos focar nos Opioides e nos Anestésicos Locais. 

Opioides ou hipnoanalgésicos

   Opioide pode ser caracterizado como qualquer substancia, seja ela endógena, sintética ou natural que produza efeitos similares aos da morfina e que são bloqueados por antagonistas como naxolona.

Papoula de Papaver soniferum, de onde foi isolado a Morfina, codeína e a papaverina

   Todos os receptores para morfinas estão ligados à proteína G inibitória, que no terminal sináptico tem a ação de fechar os canais de cálcio e impedir a transmissão de estímulo. No terminal pós sináptico tem a ação de abrir os canais de potássio, hiperpolarizando os neurônios.

  Esta família é composta por, endorfina, encefalina, didorfina, metadona, morfina, codeína, heroína, desomorfina, meteridina, nalbufinas, tramadol, as fentalinas, etc.

•  A heroína tem de 40 a 50 vezes a potencia da morfina.
• A desomorfina tem 30 vezes a potencia da morfina.
• As -fentalilas são 80 vezes mais potentes do que a morfina, e são usadas em forma de gás para promover anestesia para realização de cirurgias.

Efeito local devastador da desomorfina, conhecida como Krokodile por deixar a pele com aspecto de crocodilo, endurecida e escamosa antes de desenvolver a lesão acima..

   Os efeitos causados pelos opioides são  em geral; miose, xerostomia, sedação, sonolência, efeito hipnótico, euforia, analgesia profunda ou anestesia, constipação intestinal, náusea e vômito, inibição do reflexo da tosse, depressão respiratória e hipotalâmica, fechamento dos esfincteres de Oddi, contração de músculo liso. Desenvolve rapidamente tolerância e forte dependência.

   Os usos terapêuticos desta família são indicados para tratamento de dor intensa, asma, grandes queimaduras, edema pulmonar e estágios de canceres terminais. 

Anestésicos locais

  Conforme já citado, a dor local é dada por fenômenos químicos que ocorrem nos tecidos. Os anestésicos locais bloqueiam o inicio e a propagação dos potenciais de ação , impedindo o aumento da condução de Sódio dependente de voltagem. Os poros dos canais de sódio são bloqueados fisicamente pelos anestésicos locais.

   A atividade destes fármacos depende diretamente do pH, pois é necessário que eles entrem pela bainha nervosa e membrana do axônio para chegar à extremidade interna do canal de sódio. Como a forma ionizada não passa pela membrana, a penetração é muito pequena em pH ácido. Uma vez dentro do axônio, é sobretudo a forma ionizada da molécula de anestésico local que se liga ao canal e o bloqueia, sendo que a forma ionizada tem fraco poder de bloqueio. Esta informação tem grande valor clínico pois tecidos inflamados são mais ácidos e isto pode impedir que os anestésicos locais ajam de forma a exercer sua função.  

   É normal o anestésico local estar conjugado a um vasoconstritor para impedir a disseminação da substancia pelo organismo e desta forma, a rápida metabolização do mesmo ou efeitos sistêmicos indesejáveis. A permanência do constritor local também irá reduzir o risco de hemorragia e aumentar o tempo de anestesia. É importante lembrar que esta conjugação não deve ser usada nas extremidades, por risco de necrose.
   Os mais utilizados e conhecidos são a cocaína, procaína, citocaína, lidocaína, prilocaína e bupivacaína. Eles estão disponíveis na concentração de 0,5%, 1%, 2% e 5%, que correspondem respectivamente a 0,5, 1, 2 e 5 gramas de analgésico para 100mL de solvente.
   Caso a dose máxima recomendada para cada paciente seja ultrapassada pode levar a alterações mentais, tremores, convulsões, bradicardia e parada cardio respiratória. 

A cocaína é utilizada ilegalmente para promover a euforia e prazer. Visto que além de ser um anestésico local estimula o SNA simpático por impedir a recaptação da dopamina. 

   Para calcular a dose máxima recomendada é necessário saber o peso do paciente em Kg. A lidoaína, por exemplo, possui dose máxima de 5mg/kg sem vasoconstritor ou 10mg/Kg conjugado a vasoconstritor. Realiza-se a multiplicação do peso da pessoa pelo valor indicado da droga, e então realiza-se a regra de 3 simples.

  Ex: Uma mulher de 51Kg irá precisar de um anestésico local para uma cirurgia abdominal, temos lidocaína a 1%, quantos mL deverão ser administrados? 

Anti Colinérgicos

   São compostos pelos antagonistas farmacológicos de acetil colina nos receptores muscarínicos. Compostos pela Atropina, Hioscina, Escopolamina, Ipratrópio dentre outros. Uma fonte natural destas substancias é a planta chamada Atropa belladonna, onde a maior concentração de atropina encontra-se em suas bagas, ou frutos.

Bagas de A. belladonna

   Esta familia de farmacos possui a capacidade de produzir efeitos similares àqueles dados pelos adrenérgicos. Causam midríase, xerostomia, broncodilatação, diminui peristaltismo, fecha esfincteres, em doses baixas leva à bradicardia, em doses eficazes leva a taquicardia, paralisia da pupila e é usado como anticinetótico.

   Em casos de intoxicação com altas doses desta classe de fármacos é possivel observar a ativação da area cerebral do pesadelo, levando à alucinações, alterações mentais, convulsões, hipertermia e forte vasodilatação.

Ativa a área cerebral do pesadelo

  Esta composição é utilizada em alguns medicamentos de uso cotidiano como Atroveran, Atrovent e Buscopan. 

   A Atropina é utilizada para varias intercorrências clinicas como parada cardio respiratória, intoxicação por muscarina, chumbinho ou metais pesados, sintomas de mau de parkinson, exames de fundo de olho, cirurgia ocular, cólicas e como anti-espasmódico.

Amplamente usados em auto medicação para tratar cólicas, sejam elas menstruais ou intestinais.

Os Colinérgicos

   Fisiologia

   A família farmacológica dos colinérgicos também pode ser conhecida como colinomiméticos e está diretamente ligada às ações do Sistema Nervoso autônomo parassimpático. Ao analisar as ações da Acetil Colina, principal neurotransmissor deste grupo de fármacos, podem ser distinguidas dois tipos de atividades que estão relacionadas a ativação de receptores muscarínicos e/ou nicotinicos. Estes nomes foram delegados devido aos efeitos da injeção de muscarina, principio ativo de um cogumelo venenoso chamado Amanita muscaria, e da injeção de nicotina respectivamente.

   A ACh é sintetizada no interior da terminação nervosa a partir da colina, que é levada para dentro da terminação por um transportador especifico. A enzima colinesterase está presente nas terminações nervosas pré-sinaptica, e a ACh é continuamente hidrolisada e ressintetizada.Esta enzima tem a função de hidrolisar a acetil colina em colina e acetato.

   Farmacologia

   

 

   Ação Direta

   Os colinérgicos de ação direta são compostos pelos derivados da colina (provenientes da ACh) e os derivados dos alcalóides ( produtos naturais/plantas). Possuem ação de agonistas de receptores M1, M2 e M3. Os efeitos são característicos do SNA parassimpático, apresentando miose, falta de foco ocular (mantém-se a visão para perto), queda da pressão intraocular, sialorreia, cromobatmotromotropismo negativo, hipotensão, bradicardia, bronco constrição, vasodilatação, aumenta a sudorese, aumenta a motilidade, relaxa esfincteres. 

  Esta familia é utilizada amplamente para tratamento de ileo paralitico, constipação, atrofia de bexiga e diagnóstico de fibrose sística.

   Derivados da colina

   Os fármacos mais importantes desta família são Carbacol, betanecol e Metacolina.

   Derivados dos alcalóides

   Os fármacos mais importantes desta família são Pilocarpina, Arecolina e Muscarina.

   A Muscarina é uma substancia toxica retirada do cogumelo Amanita Muscaria, por conta de sua aparência ( vermelho com bolinhas brancas) tem grande valor decorativo e isto pode se tornar um risco para crianças e animais. A ingestão desta toxina causa miose, forte bronco constrição, bradicardia e pode levar à quadros de convulsão. 

   Ação Indireta

   Esta familia tem como ação o aumento dos efeitos do SNA parassimpático, mantendo a ACh na fenda por conta de inibir a Acetil colinesterase. Pode levar a uma descarga simpática por conta disto.

Possuem os efeitos periféricos semelhantes aos farmacos de ação direta além de aumentar a força de contração do musculo esqueléticos (em doses fisiológicas) e pode causar paralisia flácida em doses toxicas devido a despolarização mantida.

   Reversíveis

   Os farmacos mais importantes desta familia são os que possiem função terapeutica como Neostigmida, Fisiostigmida, piriostigmida e edrofônio.

   São utilizados para tratamento de Miastenia Gravis (edrofônio) e para descurarização (tratamento da intoxicação cor curare - próxima postagem).

Exemplo de paciente com Miastenia Gravis

   Irreversíveis

   São extremamente tóxicos, usados como agrotóxicos, veneno para ratos, baratas, e em ataques terroristas. São compostos por Sarin, Tabum, Agente Laranja, Malathion, Parathion, Fosthion, Carbanato (chumbinho), DDT e inseticida caseiro.

Reportagem do Centro de Controle e prevenção de Doenças dos EUA. Exemplificando como ocorre a intoxicação por Colinergicos de ação indireta irreversíveis.